Essai de phase II d’une association Lenalidomide – Dexaméthasone dans le traitement du syndrome POEMS

projet de recherche
Dernière mise à jour 22/09/2016
Investigateur   Jaccard A.
Institution   CHU de Limoges - Hôpital Dupuytren
Ville   Limoges
Financeur   DGOS
Type d'appel   PHRC
Numéro de financement   DGOS_3945
Période de financement   2011-06-01 / 2015-05-31

Résumé

Le syndrome POEMS est une forme rare d’hémopathie lymphoïde B associant une prolifération monoclonale le plus souvent plasmocytaire produisant une immunoglobuline monoclonale dont la chaîne légère est pratiquement toujours lambda, une polyneuropathie souvent sévère, des lésions osseuses ostéocondensantes et de multiples autres signes cliniques dont certains sont représentés dans l’acronyme POEMS. Le traitement repose sur l’irradiation chez les patients porteurs d’une lésion osseuse unique, sinon le meilleur traitement est la chimiothérapie intensive suivie d’autogreffe de cellules souches qui semble s’accompagner d’un nombre de complications importantes, en particulier de syndrome de prise de greffe . Quand aucune de ces deux options n’est possible il n’y a pas de consensus sur le meilleur traitement. La corticothérapie a une certaine efficacité mais inconstante et généralement insuffisante, la chimiothérapie conventionnelle semble efficace chez seulement une minorité de patients. De nombreux autres traitements ont été essayés mais sans réelle preuve de leur efficacité, le thalidomide et le bortezomib ont semblé utiles dans quelques publications récentes sur un petit nombre de patients mais leur neurotoxicité limite leur utilisation dans les syndromes POEMS. Le lenalidomide est considéré actuellement comme l’une des drogues majeures dans le traitement du myélome. Son mode d’action est multiple et comprend une action antiangiogénique particulièrement intéressante dans cette pathologie où l’hypersécrétion de VEGF joue un rôle important. Il n’a pas de toxicité neurologique importante comme le thalidomide ou le bortezomib. Une seule publication existe relatant l’efficacité du lenalidomide chez un patient atteint de POEMS. Nous avons présenté au congrès américain d’hématologie (ASH) 10 patients français avec un POEMS traités par lenalidomide. Ce traitement a paru efficace avec une amélioration pouvant être rapide de la symptomatologie clinique en particulier neurologique et une baisse rapide des taux sériques de VEGF chez la majorité des malades. Nous proposons un protocole multicentrique de phase II visant à définir de façon prospective l’efficacité du lenalidomide dans le syndrome POEMS, jugée sur la réponse hématologique, l’évolution des taux de VEGF et la réponse clinique, en particulier neurologique, sur 2 groupes distincts de patients : - groupe 1 : les patients pouvant recevoir une irradiation ou un traitement intensif qui recevront 2 cycles de l’association lenalidomide et dexamethasone avant l’irradiation ou le traitement intensif (cela représente environ 75% des patients en première ligne), - groupe 2 : l’ensemble des autres patients en première ligne, en rechute ou refractaires qui recevront 9 cycles de traitement suivi d’un traitement d’entretien d’un an par lenalidomide seul (25% des patients en première ligne). Nous étudierons également la rapidité de la réponse clinique sous lenalidomide + dexamethasone, en particulier neurologique, la tolérance du traitement intensif après 2 cycles de l’association comparée aux publications rapportant un grand nombre de complications, en particulier respiratoires, la réponse hématologique avec les critères habituels de réponse dans le myélome couplés au suivi des taux de VEGF dont les variations paraissent associer aux réponses cliniques, la survie globale et la survie sans événement. Nous essaierons de définir les meilleurs critères de réponses biologiques permettant de prévoir les réponses cliniques et de contribuer à la meilleure connaissance de la physiopathologie de cette pathologie complexe.

Summary

Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes (POEMS) syndrome is a rare cause of mixed demyelinating-axonal polyneuropathy associated with multiorgan involvement and monoclonal plasma cell dyscrasia. In patients with a dominant sclerotic plasmacytoma, first line therapy should include radiation to the lesion. For patients with diffuse sclerotic lesions or absence of any bone lesion and for those who have not demonstrated stabilization of their disease 3 to 6 months after completing radiation systemic therapy is indicated, the most efficient being high dose chemotherapy with peripheral blood stem cell transplant. Outside these 2 treatments there is no consensus therapy, corticosteroid and alkylator based therapy are efficient in a minority of patients. There are anecdotal reports of benefit of thalidomide or bortezomib for patients with POEMS. Enthusiasm for their use is tempered by the high incidence of drug-induced peripheral neuropathy. Lenalidomide, a drug without serious neurological toxicity, has the advantage of being both anti-angiogenic and cytotoxic to malignant plasma cells. Only one patient with POEMS syndrome treated by lenalidomide has been reported.We have presented at the ASH meeting a series of 10 French patients with POEMS syndrome treated by lenalidomide with a good efficacy, 6/8 patients having a rapid neurological response and 5/5 a rapid drop in VEGF serum level.We propose a multicentric phase II trial to prospectively define the efficacy of lenalidomide in POEMS syndrome with haematological and clinical response and VEGF serum level measurement as response criteria in 2 cohorts, cohort 1 : patients in first line who can be treated by irradiation or intensive treatment (representing 75% of first line patients), they will receive 2 cycles of lenalidomide plus dexamethasone and cohort 2 : other first line patients and relapsing or refractory patients who will receive 9 cycles of the same association.We will try to confirm the relationship between serum free light chain and serum VEGF level by monthly measurements which will be the main response criteria. We will study the rapidity of clinical response with lenalidomide + dexamethasone, haematological response at the end of treatment and global survival. Tolerance of high dose chemotherapy after 2 cycles of the association will be compared to the one reported by the Mayo-clinic (3) with many engraftment syndromes.

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