Traitement des Carcinoses Péritonéales d’origine Gastrique par l’association exérèse chirurgicale complète des lésions et immunothérapie intra-péritonéale utilisant le Catumaxomab

projet de recherche
Dernière mise à jour 15/09/2016
Investigateur   Elias D.
Institution   Institut Gustave Roussy (IGR)
Ville   Villejuif
Financeur   DGOS
Type d'appel   PHRC
Numéro de financement   DGOS_3766
Période de financement   2011-06-01 / 2015-05-31

Résumé

Rationnel : 1) Le principal type de récidive des cancers gastriques est la carcinose péritonéale (CP), qui est isolée une fois sur deux. Son pronostic est très sombre (médiane de survie < 6 mois). 2) Contrairement aux bons résultats de l’exérèse chirurgicale complète (ECC) + Chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) pour les CP d’origine appendiculaire, coliques et mésothéliales, ils sont mauvais pour la CP d’origine gastrique : seuls 14% des 159 patients colligés dans l’enquête de l’AFC sont en vie à 5 ans. 3) Il faut donc se tourner vers d’autres modalités. L’immunothérapie intra-péritonéale (IP) par Catumaxomab a prouvé son efficacité pour traiter les ascites malignes d’origine gastrique. Une AMM européenne vient d’être obtenue dans cette indication. C’est un anticorps (Ac) monoclonal murin trifonctionnel qui cible 3 antigènes : EpCAM pour les cellules tumorales, CD3 pour les lymphocytes T, et le domaine FC qui cible macrophages, natural killer cells et cellules dendritiques. EpCAM est fortement exprimé par 97-100% des cellules cancéreuses gastriques. Il est toujours retrouvé dans les liquides d’ascite maligne et son taux chute dans l’ascite après injection IP. EpCAM n’est pas exprimé par les cellules du péritoine. La fixation de l’Ac se fait donc spécifiquement sur les cellules tumorales. Le concept original de cet essai est de réaliser un traitement combinant la chirurgie qui traite la maladie visible (macroscopique), puis l’immunothérapie intra-péritonéale qui traite la maladie restante invisible (microscopique = charge tumorale faible). Puisqu’on utilise des anticorps, il n’est pas possible d’utiliser l’hyperthermie qui les dénaturerait. La totalité des surfaces péritonéales doit être traitée: un bain est donc nécessaire. Et il doit être réalisé immédiatement au décours de la chirurgie avant que ne surviennent des adhérences qui piègent et protègent les cellules tumorales. Principes et modalités : - Les CP d’étendue minime ou modérée (index péritonéal = 12) sont seules éligibles, Résection de la totalité des lésions visibles (primitif, ganglions, CP) : aucune lésion tumorale résiduelle dépassant 1 mm de diamètre. - La résection est suivie de l’instillation dans le péritoine de Catumaxomab. Le principe des doses croissantes et espacées de 48h, utilisé lors des études princeps pour traiter l’ascite néoplasique, est conservé pour limiter les réactions systémiques initiales. - Le volume péritonéal est augmenté (à 800 ml/m²) afin de mieux baigner l’ensemble de la cavité abdominale, de persister plus longtemps qu’un volume moindre, et est adapté à chaque patient selon sa surface corporelle. - Afin d’éviter la formation d’adhérences qui compromettrait la bonne diffusion du produit dans l’ensemble de la cavité abdominale, le maintient d’un bain continu est nécessaire mais pour une durée de seulement 6 jours, afin de limiter les complications postopératoires, avec 3 injections d’anticorps à J0, J2 et J4, à 48h d’intervalle. - Selon ces principes, nous proposons deux schémas d’administration possibles l’un avec une dose totale de 100 microg de catumaxomab et l’autre avec une dose totale de 140 microg de catumaxomab qui seront attribués par randomisation, avec critères d’arrêt sur la toxicité. - NB : Etant donné les taux de survie à 5 ans nuls en cas de chirurgie seule et faible (de l’ordre de 15%) en cas de chirurgie plus CHIP, il ne nous semble pas nécessaire d’avoir un bras de traitement sans administration de catumaxomab dans cet essai. Objectif(s) : Evaluer l’efficacité et la toxicité de deux schémas d’administration du catumaxomab IP en postopératoire. 1/ Objectif primaire : Etude de la survie à 2 ans de chaque bras de traitement, 2/ Objectifs secondaires : Etude de la tolérance dans chaque bras de traitement : étude de la morbi-mortalité à 30 jours, avec des critères très stricts d’arrêt en cas de toxicité. Etude du taux de récidive péritonéale et de la survie sans récidive 3 Recherche translationnelle concernant une immunothérapie par AC monoclonal en IP. Critères de jugement : Critère de jugement principal : Survie à 2 ans. Critères secondaires : Mortalité à 30 jours et toxicité aigue de grade 3-4, - Taux d’effets secondaires plus spécifiquement liés au catumaxomab, - Taux de récidive péritonéale à 2 ans, - Taux de survie sans récidive à 2 ans, - Survie à 5 ans, - Analyse immunologique. Plan de l’étude : Essai de phase II randomisé. Chaque bras de traitement sera comparé à des taux théoriques en utilisant un design à une seule étape (pas d’analyse intermédiaire de l’efficacité). Monitoring séquentiel de la mortalité à 30j réalisé dans chaque bras de traitement après chaque décès (survenu avant 30j) à partir de la survenue du deuxième décès. Analyse intermédiaire de la toxicité aigue de grade 3-4 sur les 10 premiers patients dans chaque bras. Nombre de sujets nécessaires : 40 patients (20 dans chaque bras). Le taux de survie à 2 ans après chirurgie plus CHIP est de l’ordre de 20%. En raison de la lourdeur du traitement proposé, nous utiliserons comme taux de survie considéré comme inacceptable un taux inférieur ou égal à 30% à 2 ans et comme taux de survie prometteur un taux de 55% à 2 ans. L’inclusion de 20 patients dans chaque bras est prévue. Si 9 patients par bras ou plus sont vivants à 2 ans, le traitement sera considéré comme prometteur. Si 8 patients ou moins sont vivants à 2 ans, le traitement sera considéré comme n’étant pas suffisamment efficace. Les risques alpha et beta sont de 11% et 13%.

Summary

Rational: 1) Peritoneal carcinomatosis (PC) of gastric cancer is frequent. There is no cure with systemic chemotherapy, and cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) results only in 14% of 5 year survival (among the 159 cases of the AFC national report). 2) Catumaxomab is a trifunctional antibody targeting EpCAM for tumor cells, CD3 for T-lymphocytes and FC-domain for macrophages, dendritic cells and Natural killer cells.EpCAM is expressed by 97-100% of cancer gastric cells, but not by the cells of the peritoneum. So the antibody specifically binds to tumor cells. Catumaxomab decreases the accumulation of malignant ascitis fluid when injected intraperitoneally in a palliative way and gets an authorization for using in this way in European Community. The original concept of this trial is to combine surgery to treat the visible disease, with an immediate intraperitoneal immunotherapy to treat the remaining non visible disease (before occurrence of postoperative adhesions). Hyperthermia is not usable with antibody. A continuous peritoneal bath will be used from day 0 to day 5 with increasing dosages of Catumaxomab. Two different scheme of administration will be studied. Objective: To test the efficacy and safety of surgery followed by IP catumaxomab in terms of survival at 2 years (primary end point) and of mortality at 30 days and acute grade 3-4 toxicity. Monitoring of toxicity with stopping rules if the tolerance is not good. A translational immunological research will be done. Inclusion criteria: Only moderate PC (peritoneal index = 12) from gastric cancer, - Complete resection of the whole tumor sites (primary, lymph nodes, peritoneal carcinomatosis) (PC). Treatment: -Surgery followed by immediate injection of Catumaxomab in the peritoneal cavity in a volume of 800 ml/m². - Continuous bathing of the peritoneal cavity during 6 days, with progressing increasing dosages of catuxomab. - Two scheme of injection will be allocated by randomization, one with a total dosage of 100 µg of catumaxomab and the other with a total dosage of 140 µg - NB: Considering that the 5-year survival rate is 0% with surgery alone and only 15% with HIPEC, we estimate that it was not necessary to have a control arm without administration of catumaxomab in this trial. Main assessment criteria: Overall survival rate at 2 years Secondary criteria : 30-day mortality, acute toxicity, rate of catumaxomab side-effects, rate of peritoneal recurrence at 2 years, 5-year overall survival, translational research.Study design: Randomized one-step phase II trial. Sequential monitoring of 30-day mortality and interim analysis of acute grade 3-4 toxicity Nb of patients = 40 (20 in each arm). The survival rate at 2 years after surgery + HIPEC is close to 20%. Due to the heaviness of the proposed treatment, we will consider as unacceptable a 2-year survival rate lower than or equal to 30% and as promising a 2-year survival rate of 55%. The inclusion of 20 patients in each arm is planned. If 9 or more patients are alive at 2 years, treatment will be considered promising. If 8 or fewer patients are alive at 2 years, treatment should be considered as not sufficiently effective. Alpha and beta error rates are 11% and 13% respectively.

CATEGORIES

Type de cancer

Catégories de recherche