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Les tests de génétique somatique

fiche synthese
Dernière mise à jour 20/11/2017

Description

L’identification d’altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a permis la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd’hui indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement d’un nombre croissant de cancers. L’analyse de ces biomarqueurs doit donc être accessible à tous les patients, quel que soit l’établissement de santé dans lequel ils sont pris en charge.

Les biomarqueurs de génétique somatique peuvent être regroupés en 5 catégories selon leur finalité :

  • Les biomarqueurs prédictifs déterminant l'accès à une thérapie ciblée
  • Les biomarqueurs permettant d’orienter le processus diagnostique
  • Les biomarqueurs contribuant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques et biologiques ;
  • Les marqueurs pronostiques participant à l’orientation du traitement des patients
  • Les marqueurs de  suivi de la maladie résiduelle.

Actuellement, les plateformes disposent d’un catalogue d’une soixantaine de tests, dont certains sont déterminants pour l’accès à des thérapies ciblées existantes ou en cours de développement.

Biomarqueurs prédictifs déterminants l'accès à une thérapie ciblée

Type de cancer

Biomarqueur

Utilité du marqueur

Cancer du sein

Amplification de HER2

Prescription du trastuzumab dans le cancer du sein métastatique et en adjuvant dans le cancer du sein précoce

 

Prescription du pertuzumab en association avec trastuzumab et docetaxel dans le cancer du sein métastatique

 

Prescription du lapatinib dans le cancer du sein métastatique

Cancer de l’ovaire

Mutations de BRCA

Prescription d’olaparib

Cancer gastrique

Amplification de HER2

Prescription du trastuzumab dans le cancer gastrique métastatique

Cancer colorectal métastatique

Mutations de KRAS

Prescription du panitumumab et du cetuximab dans les cancers colorectaux ne présentant pas de mutation de KRAS ou NRAS

Mutations de NRAS

GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor)

Mutations de KIT

Prescription d’imatinib

Mutations de PDGFRA

Prescription d’imatinib

Cancer du poumon 

Mutations d’EGFR

Prescription du gefitinib, d’erlotinib, d’afatinib ou d’osimeritinib

Translocations d’ALK

Prescription de crizotinib , de céritinib ou d’alectinib

Translocation de ROS1

Prescription de crizotinib

Mutations de BRAF

Prescription du dabrafenib et du trametinib en association.

Expression de PDL1

Prescription du pembrolizumab

Mélanome

Mutations de BRAF

Prescription de vemurafenib, de dabrafenib, de cobimetinib ou de trametinib

Glioblastome

Méthylation de MGMT

Sensibilité au temozolomide

Leucémie myéloïde chronique (LMC) /

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Translocation de BCR-ABL au diagnostic

Prescription d’imatinib ou de nilotinib en 1re ligne de traitement.

Détection de BCR-ABL pour le suivi de la maladie résiduelle

Résistance à l’imatinib/prescription de dasatinib, de bosutinib ou de ponatinib en 2e ou 3e ligne.

Mutations d’ABL

Leucémie lymphoïde chronique

Délétion 17p

Prescription d’idelalisib ou d’ibrutinib si première ligne de traitement

Mutations de TP53

Leucémie aigüe myéloblastique (LAM)

Mutations FLT3-ITD

Prescription de midostaurine

Biomarqueurs permettant d’orienter le processus diagnostique

Type de cancer

Biomarqueur

Utilité du marqueur

Suspicion de syndrome myéloprolifératif

Mutations JAK2 V617F

Diagnostic différentiel

Quantification JAK2

Suspicion de Syndrome de Lynch

Instabilité des microsatellites

Suspicion de forme héréditaire de cancer

Méthylation du promoteur de MLH1

Mutations de BRAF

 

Biomarqueurs contribuant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques et biologiques 

Type de cancer

Biomarqueur

Utilité du marqueur

Hémopathies

Caryotype

Aide au diagnostic/
classification en sous-types

Lymphomes non hodgkiniens

Anomalies chromosomiques spécifiques

Aide au diagnostic/
classification en sous-types

Quantification cycline D1

Sarcomes

Amplification de MDM2/CDK4

Aide au diagnostic/
classification en sous-types

Translocations diverses

Gliomes

Codélétion 1p/19q

Aide au diagnostic/
classification en sous-types

Mutations IDH 1 et 2

Lymphomes non hodgkiniens

Clonalité B/T

diagnostic lymphome/
lymphoprolifération réactionnelle

Biomarqueurs pronostiques participants à l’orientation du traitement des patients

Type de cancer

Biomarqueur

Utilité du marqueur

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Anomalies chromosomiques

Participe à l’orientation du traitement

Mutations IgVH

Myélome multiple

Anomalies chromosomiques

Participe à l’orientation du traitement

Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

Mutations de FLT3, NPM et CEBPA

Participe à l’orientation du traitement

Neuroblastome

amplification de MYCN

Participe à l’orientation du traitement

 

Marqueurs de  suivi de la maladie résiduelle.

Type de cancer

Biomarqueur

Utilité du marqueur

LAL/LAM

Quantification de transcrits de fusion

Suivi de la maladie

Quantification d’anomalies chromosomiques

Quantification WT1

LAL

Quantification du réarrangement des gènes du TCR ou des Ig

Suivi de la maladie résiduelle

Clonalité B/T

Allogreffe de moelle pour les hémopathies

Chimérisme postgreffe

Suivi de la prise de greffe et du rejet

Description

Les techniques d’analyse utilisées pour la réalisation des tests de génétique moléculaire en routine clinique ont longtemps reposé sur le séquençage par la méthode de Sanger ou sur l’utilisation de sondes spécifiques d’une mutation. Ces techniques qui ont prouvé leur efficacité pour la recherche d’une mutation ciblée et pré-identifiée sont toutefois limitées par leur incapacité à analyser simultanément de grandes parties du génome. L’ajout de gènes supplémentaires se traduit ainsi par une consommation accrue de matériel tumoral souvent disponible en quantité limitée (souvent des  petites biopsies) et par un accroissement des coûts sans qu’il soit possible de faire des économies d’échelle importantes.

À l’inverse, les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS pour Next Generation Sequencing) apparues à partir de 2005 sont capables de séquencer simultanément un grand nombre de gènes, voire le génome complet.

Dans le cadre du diagnostic clinique des cancers, la liste des biomarqueurs analysés est amenée à s’accroître de manière significative à court et moyen terme en raison du nombre croissant de thérapies ciblées en cours de développement et du nombre croissant de marqueurs identifiés comme ayant un intérêt pronostique. Cette augmentation régulière du nombre de tests à réaliser pour chaque patient a conduit les plateformes à adopter ces nouvelles technologies de séquençage NGS pour l’analyse d’un panel de gènes.

L’utilisation du NGS dans le cadre de l’activité diagnostique impose, dans un contexte d’évolution technologique rapide, d’assurer une qualité optimale des examens. Elle entraîne des réorganisations au sein des laboratoires et rend indispensable l’acquisition de nouvelles compétences pour la préparation des échantillons et l’analyse des résultats. Afin d’accélérer l’adoption de ces nouvelles technologies, l’INCa soutien depuis 2013 l’implémentation du NGS au sein des 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers par l’attribution de financements dédiés à la validation technique et au recrutement de bioinformaticiens. Par ailleurs, depuis 2015 les tests par NGS ciblé sur panel de gènes sont inscrits au référentiel des actes innovants hors nomenclature de la DGOS, permettant leur prise en charge financière selon des modalités comparables à celles des tests réalisés par des techniques standards. Ces financements ont permis le transfert vers le NGS d’une part significative de l’activité des plateformes de génétique moléculaires à partir de 2015. Ainsi, un examen par NGS ciblé a été effectué pour 40 054 patients avec une tumeur solide et 5 163 patients en onco-hématologie, pour un total de 45 217 patients.

Références :

Liste minimale de gènes à séquencer par NGS - INCa

Description

En apportant une information décisive pour le choix du traitement des patients, les tests déterminant l’accès à une thérapie ciblée ont un impact thérapeutique majeur. Il est donc indispensable de s’assurer de leur qualité afin d’éviter au maximum les faux positifs ou faux négatifs qui pourraient générer une perte de chance pour les patients ou les exposer à des effets secondaires inutiles.

Afin de garantir la qualité des examens réalisés, la loi sur la réforme de la biologie de 2010 rend l’accréditation des laboratoires de biologie médicale obligatoire à l’horizon 2020. Cette accréditation est délivrée par le COFRAC, suivant les critères de la norme ISO 15189 qui est la norme de qualité internationale de référence pour les laboratoires de biologie médicale. En France, tous les laboratoires doivent donc dès à présent prouver qu’ils ont entamé la démarche vers l’accréditation des tests et auront l’obligation d’être accrédités pour au moins 50 % de leurs examens le 31 décembre 2017. L’ensemble des actes de biologie réalisés dans le cadre du diagnostic clinique devront être accrédités au 1er novembre 2020.

Description

Les premières thérapies ciblées ont été autorisées dans les années 2000 et sont venues compléter un arsenal thérapeutique jusqu’alors limité, représenté en grande partie par la classe des chimiothérapies conventionnelles (cytotoxiques). Les thérapies ciblées font partie de ce qu’on appelle la « médecine de précision ». Ce terme fait référence à une médecine qui repose sur des traitements développés sur les bases d'une meilleure connaissance des mécanismes biologiques conduisant à l'apparition et au développement des tumeurs. En très peu de temps, un changement de paradigme dans la prise en charge des cancers a été observé en cancérologie, passant d’une cancérologie « d’organe » à une cancérologie « stratifiée » et qui pourrait demain devenir une cancérologie « personnalisée ». 

Classification des médicaments anticancéreux et périmètre de la médecine de précision (INCa)

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https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees/Les-tests-moleculaires/Les-tests-ou-marqueurs-determinant-l-acces-a-des-therapies-ciblees

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