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Activité détaillée de génétique somatique dans les SMP hors LMC en 2017 (mutations)

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Dernière mise à jour 19/12/2018

Description

La présence de la mutation JAK2 V617F est spécifique des syndromes myéloprolifératifs : elle est retrouvée dans 65 à 97 % des polyglobulies de Vaquez, 23 à 57 % des thrombocytémies essentielles, 35 à 95 % des myélofibroses, mais n’est jamais retrouvée dans les LMC. La présence de cette mutation constitue ainsi une information essentielle pour poser le diagnostic de ces pathologies et la recherche de la mutation de JAK2 V617F a été intégrée au processus diagnostique de ces pathologies dans les critères de l’OMS en 2008. Outre la recherche de cette mutation, la quantification répétée de JAK2V617F au cours du traitement permet de suivre l’évolution du clone tumoral. La recherche de mutations dans d’autres gènes contribue également au diagnostic des SMP, notamment dans ASXL1, CALR et MPL.

En pratique clinique, la recherche de la mutation JAK2 V617F est utilisée en première intention en cas de suspicion de syndrome myéloprolifératif afin d’éliminer ou de confirmer d’emblée cette hypothèse. Elle peut aussi être indiquée chez les porteurs d’une thrombose dans le territoire splanchnique[1], ce qui peut expliquer un nombre élevé de prescriptions. La recherche de mutations autres que JAK2 V617F, comme des mutations dans l’exon 12 du gène permet également d’affirmer le diagnostic de SMP lorsque la mutation JAK2V617F n’est pas mise en évidence, surtout chez des patients jeunes avant traitement par chimiothérapie. La recherche de mutations dans d’autres gènes, notamment de MPL, permet aussi de préciser le diagnostic de SMP quand JAK2 n’est pas muté. Le ruxolitinib, un inhibiteur spécifique des protéines JAK1 et JAK2 a obtenu une AMM européenne en 2012 pour le traitement des patients avec SMP mais l’autorisation de cette molécule n’est pas conditionnée à la présence d’une mutation de ces gènes.

Plusieurs mutations ont été identifiées dans l’exon 9 du gène de la calréticuline (CALR) dans les SMP. Des mutations sur le gène CALR sont fréquentes en cas de thrombocytémie essentielle et de myélofibrose primitive et semblent être un marqueur de meilleur pronostic[5]. Ces mutations semblent être exclusives avec celles concernant JAK2 ou le récepteur à la thrombopoïétine (MPL) [6]. Des études ont montré que les mutations CALR, au nombre de cinq[7], représentent un sous-groupe de SMP, avec des caractéristiques hématologiques spécifiques, comme une numération leucocytaire plus faible, un risque anémique plus bas, une numération plaquettaire plus élevée mais avec un risque thrombotique relativement faible. Ce sous-groupe est également associé à une évolution plus indolente de la maladie, mettant ainsi en évidence une hétérogénéité au sein des SMP[8] [9].

Le gène MPL code pour le récepteur à la thrombopoïétine, exprimé par les progéniteurs hématopoïétiques. Activé, le récepteur stimule la voie de signalisation JAK/STAT et contrôle la production des cellules sanguines. Des mutations ont été identifiées chez des patients atteints de thrombocytémie essentielle (TE) ou de myélofibrose primitive (MF). Les mutations  MPL W515 (L et K) dans l’exon 10 sont le plus souvent retrouvées dans les syndromes myéloprolifératifs acquis, où elles sont présentes dans environ 5 % des MF et 1 % des TE[10] [11]. Toutes les mutations de MPL publiées jusqu’à présent conduisent à une activation constitutive du récepteur de MPL (thrombopoïétine) ; résultant en une surproduction de mégacaryocytes anormaux et à une surproduction de plaquettes.

 

 

[4] Casadevall N et Samama MM. Journal des Maladies Vasculaires; Volume 33, n°S1, pages 27-28 (mars 2008)

[5] Klampfl T et al. N Engl J Med (2013) ;369 :2379-2390

[6] Nangalia J et al. N Engl J Med (2013) ;369 :2391-2405

[7] Ha JS, Kim YK. Ann Lab Med (2015) Jan ; 35(1) :22-7

[8] Rumi E et al. Blood (2014) Mar 6; 123(10):1544-1551

[9] Chao MP, Gotlib J. Blood (2014) Mar 6; 123(10):1438-40

[10] Pikman Y et al. PLos Med (2006) ; 3 : e270

[11] Pardanini AD et al. Blood (2006) ; 108 :3472-3476

CATEGORIES

Type de cancer

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